ЯДЕРНАЯ МЕДИЦИНА
РАДИОГЕНОМИКА
ТЕРАНОСТИКИ

¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera) – новый препарат для пептид-рецепторной радионуклидной терапии нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта FDA (Американский аналог Росздранадзора и Роспортребнадзора в РФ) по результатам 3-й фазы международного рандомизированного клинического исследования NETTER-1² одобрил радиофармпрепарат (РФП) ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera) для пептид-рецепторной радионуклидной терапии (PRRT) нейроэндокринных опухолей (НЭО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), имеющих положительный соматостатин-рецепторный статус (STTR+).

Методы молекулярной визуализации (ПЭТ/ОФЭКТ) для оценки статуса STTR:

•  ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-DOTATATE⁴
• ОФЭКТ/КТ с октреотидом (Октреоскан)

ПЭТ-КТ с ⁶⁸Ga-DOTATATE

О РФП 177Lu-DOTATATE (Luthatera)
177Lu-DOTATATE (Lutathera) – инновационный радиофармпрепарат (РФП) для системной радионуклидной («открытыми» источниками излучения) терапии НЭО ЖКТ, имеющих функциональную экспрессию (по данным ОФЭКТ и ПЭТ) рецепторов соматостатина. Данный вид радионуклидной терапии еще называют пептид-рецепторной (PRRT) или радиолигандной (RLT) радионуклидной терапией. ¹⁷⁷Lu-DOTATATE обладает особо высокой аффинностью (связывание) к рецепторам соматостатина 2 типа.

Целью лечения является системный противоопухолевый эффект путем цитотоксического воздействия ß-излучения ¹⁷⁷Lu на опухолевые клетки, селективность накопления которого обеспечивается аналогом соматостатина Octreotate (сокр. TATE) с рецепторами соматостатина на поверхности опухолевых клеток. В лиганде (¹⁷⁷Lu-DOTATATE) ¹⁷⁷Lu и Octreotate (TATE) ковалентно связаны друг с другом через бифункциональный хелатор (DOTA).
Изотоп ¹⁷⁷Lu (Лютеций-177) – излучатель электронов высокой энергии (497 кэВ - 78,6%, 384 кэВ - 9,1%, 176 кэВ - 12,3%) с пробегом частиц в ткани до 2 мм. Также данный изотоп также эмитирует гамма-фотоны низкой энергии (208 кэВ - 11%, 113 кэВ – 6,6%), что делает возможным его визуализацию на ОФЭКТ, выполнение дозиметрических измерений.
 

Что такое пептид-рецепторная радионуклидная терапия (PRRT)?
Пептид-рецепторная (радиолигандная, радиотаргентая, радиопептидная) радионуклидая терапия (рус. ПРРТ, англ. PRRT³) – вариант таргетной лучевой терапии путем селективной доставки радиофармпрепарата (РФП) в виде открытого источника излучения (бета, альфа-излучатель) к клеткам опухоли с целью цитотоксического радиационного противоопухолевого эффекта.

РФП для ПРРТ представляет собой лиганд в виде пептида (напр. аналог соматостатина Octreotate) и «терапевтическим» изотопом (напр. ¹⁷⁷Lu), ковалентно связанных хелатором (DOTA). Особенностью клеток нейроэндокринных опухолей является наличие на их поверхности рецепторов к соматостатину, с которыми афинно (как ключ к замку) связывается пептид лиганда.
 

О нейроэндокринных опухолях (НЭО)
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представлены группой опухолей, происходящих из
энтерохромаффинных клеток диффузной нейроэндокринной системы и составляющих
около 0,5% случаев всех новообразований.
Классификация локализации НЭО ЖКТ по локализации³

Методом выбора в лечении локализованных форм НЭО I–III стадий является
хирургический в тех случаях, когда его можно безопасно выполнить в радикальных или
циторедуктивных целях. При неоперабельных или сложных для удаления (риск
осложнений, снижение качества жизни), слабо прогрессирующих нейроэндокринных
опухолях в первой линии обычно назначается аналоги соматостатина, обладающих
противосимптомным и слабым противоопухолевым эффектом.

Новое в системной терапии НЭО: Исследование NETTER-1
Согласно результатам III фазы рандомизированного клинического исследования NETTER-
1², опубликованных в 2017 г., радионуклидная терапия ¹⁷⁷Lu-DOTATATE доказала свою
эффективность и безопасность в сравнении с традиционной терапией аналогами
октреотида (Октреотид LAR) у пациентов с нерезектабельными метастатическими или
местно-распространенными НЭО G1-G2 проксимальных отделов кишки.
 

Дизайн исследования²

Клиническая эффективность и безопасность 177Lu-DOTATATE (Luthatera) в сравнении с
терапией аналогами соматостатином (Октреотид LAR)

                                           Hazzard Ratio 0,21                                                           Hazzard Ratio 0,40

Нежелательные (токсические) осложнения 3-4 степени при терапии 177Lu-DOTATATE несколько выше, чем при терапии аналогами соматостатина (41% против 33%). Это обусловлено более высокой миелотоксичность (тромбоцитопения, лейкоцитопения, лимфопения) и ЖКТ-токсичностью (тошнота, твота) при использовании ¹⁷⁷Lu-DOTATATE.

Что можно предложить пациенту при прогрессировании опухоли SSR+ (соматостатин-рецептор-положительной), когда хирургическое лечения невозможно, а терапия аналогами соматостатина неэффективна?

До публикации результатов исследования NETTER-1 (¹⁷⁷Lu-DOTATATE против Октреотида) единственной доказанно-эффективной терапией выбора являлось назначения аналогов соматостатина (Октреотид, Сандостатин, Лантреотид, Соматулин, Пасиреотид, Сигнифор). Попытки применения таргетных киназных ингибиторов (Эверолимус, Сунитиниб), не увенчались значимыми успехами в эффективности, не смотря на очень высокую стоимость препаратов.
По результатам РКИ 3 фазы NETTER-1 в 2018 г. пептид-рецепторная радионуклидная терапия ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Luthatera) включена в рекомендации Национальная сеть онкологических учреждений США (NCCN - National Comprehensive Cancer Network) терапия выбора нерезектабельных (местнораспространенных и/или метастатических) нейроэндокринных опухолей различной локализации, имеющих накопление комплементарного РФП по результатам молекулярной визуализации (ОФЭКТ/ПЭТ), при прогрессировании на терапии аналогами соматостатина. В основе парадигмы ведения больных НЭО лежат современные принципы тераностики, то есть использования результатов молекулярной визуализации для персонализированной радиотаргетной терапии.

Octreotate (TATE) – аналог саматостатина, близкий по химической структуре к Октреотида.
 

β- и γ-излучающий радионуклид Т1/2= 159,5 ч (6,65 сут)

Энергия β- макс= 488 кэВ (78,6%)

Максимальная проникающая способность в тканях = 1,7 мм

Показания к терапии ¹⁷⁷LU-DOTATATE

• Нерезектабельная местраспространенная и/или метастатическая нейроэндокринная опухоль с локализацией в ЖКТ
• Гистологическая верификация нейроэндокринной опухоли, экспрессия SSTR2 по данным иммуногистохимического (ИГХ) исследования
• Степень дифференцировки опухоли (Grade) 1-2 (Ki67 < 20%)
• Молекулярная визуализация (ОФЭКТ, ПЭТ) соматостатин-рецепторным РФП

Лабораторно-соматические критерии включения (дополнительно к показаниям):

• Уровень креатинина крови < 150 мкмоль/л и клиренс креатинина (измеренного дважды через 24 часа в пробах мочи) >50 мл/мин.
• Гемоглобин ≥ 5,5 ммоль/л
• Лейкоцины ≥ 2*10⁹/л
• Тромбоциты ≥ 100 * 10⁹/л
• Общий билирубин ≤ трехкратного верхнего уровня референсных значений нормы
• Альбумин ≥ 30 г/л (или альбумин < 30 г/л при нормальном протромбиновом времени
• Результат КТ/МРТ (не позднее 3 мес.) с оценкой динамики по RECIST 1.1
• Ожидаемая продолжительность жизни больше 3 мес.
• Индекс Карновского > 60; ECOG 0-1; Способность пациента к самообслуживанию
• Важно! При подготовке к лечению 177Lu-DOTATATE (Luthatera) необходимо отменить прием пролонгированных форм октреотида как минимум за 4 недели и короткоживущих форм за 24 часа до начала терапии.

Большая часть клиник ядерной медицины, имеющих собственный опыт пептид-рецепторной радионуклидной терапии ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Luthatera) нейроэндокринных опухолей различной локализации, находится в странах Европы (Голландия, Германия и др.).

В РФ такое лечение в настоящее время не выполняется.

Ссылки:
1 https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm594043.htm
2 Strosberg J. et al. (2017) DOI: 10.1056/NEJMoa1607427 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28076709
3 Zaknun J et al. (2014) DOI: 10.1007/s00259-012-2330-6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23389427
4 Баранова О.Д. и др. (2017) DOI: 10.14341/serg9572